Dass er einst ein American Assassin - ein amerikanischer Auftragskiller - werden würde, hat Mitch Rapp (Dylan O'Brien) sich nicht vorstellen können, als er noch ein erfolgreicher College-Athlet war. Doch dann wird der junge Mann für eine vielversprechende Karriere bei der CIA angeworben und von Stan Hurley (Michael Keaton), einem erfahrenen Veteranen des Kalten Krieges, zum Super-Agenten ausgebildet. Mitchs Spezialgebiet wird die Terrorismus-Bekämpfung, und die erste Bedrohung lässt nicht lange auf sich warten: Ein Agent will im Mittleren Osten eine Eskalation herbeiführen, die unweigerlich den Dritten Weltkrieg auslösen würde, und so begeben sich Rapp und Hurley auf eine gemeinsame Mission, um es nicht dazu kommen zu lassen.