Lloyd Christmas (Jim Carrey) und Harry Dunne (Jeff Daniels) sind bereit für ein neues Abenteuer! Doch in den vergangenen 20 Jahren sind sie auch älter geworden. Harry hat ein Nierenproblem und ist dringend auf ein Spenderorgan angewiesen. Bei seiner Suche findet er zu seiner Überaschung heraus, dass er nicht allein auf der Welt ist: Er hat eine Tochter, und diese mittlerweile erwachsene Frau hat seine Niere! Und Brüste! Deshalb lässt sich auch Lloyd schnell davon überzeugen, sich auf die Suche nach ihr zu begeben. Gemeinsam beginnen sie in ihrem legendären Hunde-Bus einen irrwitzigen Roadtrip. Babei begegnen wir zahlreichen bekannten Charakteren und wir erfahren, was die beiden liebenswerten Deppen in den letzten zwei Dekaden angestellt hatten.