England im viktorianischen Zeitalter: Sherlock Holmes (Will Ferrell), der größte Detektiv aller Zeiten, löst gemeinsam mit seinem kongenialen Partner Dr. Watson (John C. Reilly) reihenweise knifflige Fälle, wobei er sich stets auf sein Verkleidungsgeschick, seinen genialen Verstand und seine außergewöhnlichen Methoden verlassen kann. Doch dann bedroht Holmes‘ Erzfeind Moriarty (Ralph Fiennes) das Leben von Königin Victoria (Pam Ferris). Holmes und Watson bleiben nur vier Tage, um den Fall zu lösen...