The Big Sick erzählt die Geschichte einer Beziehung, in welcher der in Pakistan geborene Kumail (Kumail Nanjiani) und seine amerikanische Freundin Emily (Zoe Kazan) einige Schwierigkeiten überwinden müssen. Während Emily versucht, all die 1400 Jahre alten Bräuche und Sitten zu erlernen, die eine Beziehung mit Kumail mit sich bringt, wird ihre Liebe durch die kulturellen Hindernisse und die hohen Erwartungen seiner muslimischen Familie auf eine Zerreißprobe gestellt. Fast schon scheint die Trennung unvermeidlich, doch dann erkrankt Emily an einem geheimnisvollen Leiden und fällt in ein unerklärliches Koma. Nun ist es an Kumail, die Beziehungs-, Familien- und Gesundheitskrise in den Griff zu bekommen. Zum Glück kann er dabei die Hilfe von Emilys Eltern Terry (Ray Romano) und Beth (Holly Hunter) in Anspruch nehmen.