Elisabeth, ehemals ein grosser Filmstar, ist in ihren 50ern und moderiert eine Fitness-Show im Jane-Fonda-Stil, als ihr Chef sie feuert. Er will sie mit einer jüngeren, anziehenderen Frau ersetzen. Doch es gibt eine Lösung für das Problem, eine Flüssigkeit namens The Substance, die verspricht, eine jugendlichere, schönere und vollkommenere Doppelgängerin zu erschaffen. Die einzige Bedingung ist, die verfügbare Lebenszeit mit seinem zweiten Selbst zu teilen – eine Woche für sich, eine Woche für die neue Version, eine perfekte Balance von jeweils sieben Tagen. Wenn diese Regel respektiert wird, was kann dann schon schief gehen?